ΑΛΕΞΙΟΣ Σ. ΑΝΤΩΝΟΠΟΥΛΟΣ MD PHD, ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΑΝΤΩΝΙΑΔΗΣ MD PHD FESC
Oxford Academic Cardiovascular CT Programme (OXACCT), RDM Division of Cardiovascular Medicine, University of Oxford, UK
Η στεφανιαία νόσος παραμένει η κύρια αιτία θανάτου και αναπηρίας. Η σύγχρονη τροποποίηση του καρδιαγγειακού κινδύνου επικεντρώνεται στην πρόληψη μέσω επεμβάσεων στον τρόπο ζωής και τον βέλτιστο έλεγχο των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου.1 Οι νεότερες θεραπείες όπως ισχυρά υπολιπιδαιμικά ή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (π.χ. αναστολείς Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 -PCSK9- ή canakinumab, ένας αναστολέας της ιντερλευκίνης-1β)2 θα μπορούσαν επίσης να χορηγηθούν σε ορισμένους ασθενείς, αλλά η μη στοχευμένη χορήγησή τους δεν είναι οικονομικά αποδοτική. Είναι επομένως απαραίτητο να αναπτυχθούν νέες μη επεμβατικές διαγνωστικές εξετάσεις που θα προσδιορίζουν τον ευάλωτο ασθενή, υπερβαίνοντας τη σημερινή κλινική βαθμονόμηση καρδιαγγειακού κινδύνου3 που έχει μέτρια μόνο απόδοση, και συστηματικά υπερεκτιμά τον πραγματικό κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Καθώς πολλά οξέα στεφανιαία σύνδρομα (ΟΣΣ) εμφανίζονται σε άτομα χωρίς αποφρακτικές αθηροσκληρωτικές πλάκες,4 νέες διαγνωστικές εξετάσεις θα πρέπει να επικεντρωθούν περισσότερο στην αναγνώριση των ευάλωτων στεφανιαίων πλακών παρά στο βαθμό της στένωσης του αυλού π.χ. με λειτουργικό έλεγχο ισχαιμίας.5
Η αγγειακή φλεγμονή είναι ένας κρίσιμος παράγοντας που εμπλέκεται όχι μόνο στον σχηματισμό αθηροσκληρωτικών πλακών, αλλά και στην ενεργοποίηση της ρήξης της πλάκας. Ο ρόλος της φλεγμονής στην αθηροσκλήρωση έχει αναγνωριστεί εδώ και δεκαετίες και η σημασία της στην αθηροσκλήρωση στους ανθρώπους υποστηρίζεται από επιδημιολογικά στοιχεία και μελέτες μενδελιανής τυχαιοποίησης. Πρόσφατα, η μελέτη CANTOS6 παρείχε τα πρώτα κλινικά στοιχεία πως η μείωση της συστηματικής φλεγμονής μέσω του canakinumab, ενός μονοκλωνικού αντισώματος – αναστολέα της ιντερλευκίνης-1b, μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο σοβαρών δυσμενών καρδιαγγειακών επεισοδίων. Ως εκ τούτου, η αξιολόγηση του “υπολειπόμενου φλεγμονώδους κινδύνου” (residual inflammatory risk) έχει προταθεί ως μια ορθολογική στρατηγική για τη βελτίωση της πρόγνωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου και την καθοδήγηση της ανάπτυξης οικονομικά αποδοτικών θεραπειών ακριβείας για την πρόληψη των ΟΣΣ.5 Σε αυτό το άρθρο συζητούμε τις υπάρχουσες μη επεμβατικές μεθόδους για την ανίχνευση της στεφανιαίας φλεγμονής με ιδιαίτερη έμφαση στην αξονική στεφανιογραφία και την πρόσφατα αναπτυχθείσα τεχνολογία της εξασθένισης του περιαγγειακού λίπους (Perivascular Fat Attenuation Index ή FAI™) με τη χρήση της αξονικής στεφανιογραφίας.
To μεγάλο πλεονέκτημα της τεχνολογίας FAI™ είναι πως μπορεί να εξαχθεί από την ανάλυση δεδομένων της κλασσικής αξονικής στεφανιογραφίας χωρίς να υπάρχει ανάγκη τροποποίησης του κλινικού πρωτοκόλλου και των παραμέτρων σάρωσης. Η ανάλυση FAI™ είναι δυνατή σε >99% των κλινικών σαρώσεων αξονικής στεφανιογραφίας και δεν υφίσταται τους συνήθεις περιορισμούς κατά την αξιολόγηση του αυλού με την αξονική στεφανιογραφία, όπως η παρουσία stents ή το υψηλό φορτίο ασβεστίου.
Ο υπολειπόμενος φλεγμονώδης κίνδυνος μπορεί να ποσοτικοποιηθεί είτε με μέτρηση των κυκλοφορούντων φλεγμονωδών βιοδεικτών πλάσματος (π.χ. υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, CRP). Ωστόσο, οι βιοδείκτες πλάσματος στερούνται ειδικότητας για την αγγειακή φλεγμονή. Παραδείγματος χάριν, υπολογίζεται πως πάνω από το 50% των ασθενών στη δευτερογενή πρόληψη κατατάσσονται ως υψηλού υπολειπόμενου φλεγμονώδη κινδύνου με βάση τα επίπεδα CRP.7 Η μη επεμβατική απεικόνιση με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων / αξονική τομογραφία (ΡΕΤ / CΤ) προσφέρει μια εναλλακτική, πολλά υποσχόμενα μέθοδο για την απεικόνιση της αγγειακής φλεγμονής. Ο πιο ευρέως χρησιμοποιούμενος ραδιενεργός ιχνηλάτης, η 18-φθοριοδεοξυγλυκόζη (18F -FDG), λαμβάνεται από μεταβολικά ενεργά κύτταρα (όπως τα μακροφάγα) και μπορεί να ανιχνεύει τη φλεγμονή στο ανθρώπινο αρτηριακό τοίχωμα (π.χ. καρωτίδες ή αορτή),8 αν και και δεν ανιχνεύει ραγείσες στεφανιαίες πλάκες σε> 50% των ασθενών με ΟΣΣ. Άλλοι ιχνηθέτες όπως π.χ. το φθοριούχο νάτριο 18F (18FNaF) ή το Gallium 68 (68Ga) DOTATATE έχουν καλύτερη ειδικότητα για τη στεφανιαία φλεγμονή.9 Ωστόσο ένα βασικό μειονέκτημα της απεικόνισης με ΡΕΤ/CT είναι το υψηλό κόστος του και πως δεν είναι ευρέως διαθέσιμο στην κλινική πράξη. Επιπλέον, ακόμα δεν υπάρχουν ισχυρά κλινικά δεδομένα για την προγνωστική αξία αυτών των μετρήσεων. Το σκορ ασβεστίου των στεφανιαίων αγγείων (CCS), που μετράται με την αξονική τομογραφία καρδιάς, είναι ένας βιοδείκτης για τη διαστρωμάτωση του κινδύνου σε άτομα με χαμηλό / ενδιάμεσο καρδιαγγειακό κίνδυνο αλλά αυξάνεται με θεραπευτικές αγωγές τροποποίησης κινδύνου όπως οι στατίνες, περιορίζοντας τη χρήση του στη δευτερογενή πρόληψη.10 H αξονική στεφανιογραφία μπορεί επιπλέον να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση αθηρωματικών πλακών με ανατομικά χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου (όπως είναι η θετική αναδιαμόρφωση, η πλάκες με χαμηλή εξασθένιση, η στικτή ασβέστωση ή το σημείο napkin ring).11 Η ανίχνευση αθηρωματικών πλακών με χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου παρέχει επιπρόσθετη προγνωστική αξία για μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα πέρα από την έκταση της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστική αξονική στεφανιογραφία.11 Η προβλεπτική αξία των πιο ευρέως χρησιμοποιούμενων βιοδεικτών για την ανίχνευση της ασταθούς αθηρωματικής πλάκας ή/και του ευάλωτου ασθενούς συνοψίζονται στην Εικόνα 1.
Πρόσφατα έχουμε δείξει πως η αγγειακή φλεγμονή (ειδικότερα οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως ο ΤΝF-α & η ιντερελυκίνη-6) προκαλεί λιπόλυση και αναστέλλει την αδιπογένεση στον περιαγγειακό λιπώδη ιστό, προκαλώντας μια αλλαγή στο μέγεθος των αδιποκυττάρων στα πρώτα λίγα χιλιοστά γύρω από το φλεγμαίνον στεφανιαίο αρτηριακό τοίχωμα.12 Η διαβάθμιση των περιαγγειακών αδιποκυττάρων γύρω από την φλεγμαίνουσα στεφανιαία αρτηρία οδηγεί σε μια αντίστοιχη διαβάθμιση στη σύνθεση του περιαγγειακού λίπους. Στις πρόσφατες εργασίες μας αποδείξαμε πως τέτοιες αλλαγές στην μορφολογία του περιαγγγειακού λίπους μπορούν να ανιχνευθούν με τη χρήση της τεχνολογίας FAI™ (Caristo Diagnostics Ltd, Oxford UK), ένα απεικονιστικό εργαλείο για τη μέτρηση των διαβαθμίσεων στην CT εξασθένιση του περιαγγειακού λίπους των στεφανιαίων αγγείων12 (Εικόνα 2, Α-Β). Οι τιμές περιαγγειακού FAI™ στα ανθρώπινα στεφανιαία αγγεία συσχετίζονται ελάχιστα με την παρουσία ανατομικών χαρακτηριστικών υψηλού κινδύνου, υποδηλώνοντας πως συλλαμβάνει διαφορετικές βιολογικές πληροφορίες από τα παραδοσιακά εργαλεία διαστρωμάτωσης καρδιαγγειακού κινδύνου με βάση την ανατομία της στεφανιαίας κυκλοφορίας.5 Με τον προσδιορισμό του FAI™ στα εγγύς τμήματα αναφοράς της δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας ή του προσθίου κατιόντα της αριστεράς στεφανιαίας αρτηρίας μπορούν να ληφθούν αντιπροσωπευτικές μετρήσεις της αγγειακής φλεγμονής για το σύνολο των στεφανιαίων αγγείων, ανεξάρτητα από την παρουσία πλακών σε άλλες περιοχές. Ωστόσο, πέρα από την τυποποιημένη μέτρηση FAI™ σε αυτά τα στεφανιαία τμήματα, η ανάλυση FAI™ μπορεί να χρησιμοποιηθεί και γύρω από αθηρωματικές πλάκες που ανιχνεύονται στη αξονική στεφανιογραφία. Οι τιμές FAI™ αυξάνονται γύρω από τις “ένοχες” βλάβες των ασθενών με ΟΣΣ και ανταποκρίνονται δυναμικά στις μεταβολές της αγγειακής φλεγμονής μετά από επεισόδια ρήξης της πλάκας, επιστρέφοντας σε “φυσιολογικά” επίπεδα λίγους μήνες μετά από ένα ΟΣΣ.12 Η τεχνολογία FAI™ είναι ένας ευαίσθητος βιοδείκτης για την ανίχνευση της στεφανιαίας φλεγμονής και η χαρτογράφηση FAI™ μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εσωτερικό “θερμόμετρο” ολόκληρου του στεφανιαίου δικτύου (όταν μετράται σε εγγύτερα στεφανιαία τμήματα χωρίς παθολογία) ή ως τοπικός βιοδείκτης φλεγμονής και ευπάθειας της στεφανιαίας πλάκας προς ρήξη.5 To μεγάλο πλεονέκτημα της τεχνολογίας FAI™ είναι πως μπορεί να εξαχθεί από την ανάλυση δεδομένων της κλασσικής αξονικής στεφανιογραφίας χωρίς να υπάρχει ανάγκη τροποποίησης του κλινικού πρωτοκόλλου και των παραμέτρων σάρωσης. Η ανάλυση FAI™ είναι δυνατή σε >99% των κλινικών σαρώσεων αξονικής στεφανιογραφίας και δεν υφίσταται τους συνήθεις περιορισμούς κατά την αξιολόγηση του αυλού με την αξονική στεφανιογραφία, όπως η παρουσία stents ή το υψηλό φορτίο ασβεστίου. Κατά την χαρτογράφηση FAIΤΜ τεχνικές, κλινικές, ανατομικές και βιολογικές πληροφορίες ενσωματώνονται σε αλγόριθμους τεχνητής νοημοσύνης ώστε να παρέχουν μια μέτρηση του φλεγμονώδους φορτίου των στεφανιαίων αγγείων. H ανάλυση FAITM προσφέρεται μέσω λογισμικού πλατφόρμας ως υπηρεσίας (Software As A Service, Caristo Diagnostics Ltd, Oxford UK) μέσω μεταφοράς των δεδομένων της αξονικής στεφανιογραφίας και εφαρμογής τεχνητής νοημοσύνης (CaRi-HEART) για να την ανάλυση και υπολογισμό του εξατομικευμένου κινδύνου για μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάμματα. Η προγνωστική αξία του περιαγγειακού FAI™ διερευνήθηκε πρόσφατα στη μελέτη CRISP-CT,13 η οποία περιελάμβανε την τυποποιημένη μέτρηση του περιαγγειακού FAI™ γύρω από την εγγύς δεξιά στεφανιαία αρτηρία και τον εγγύς πρόσθιο κατιόντα σε περίπου 4000 άτομα με κλινική ένδειξη για διαγνωστική CCTA σε δύο ανεξάρτητους πληθυσμούς από το Erlangen (Γερμανία) και το Cleveland (ΗΠΑ).13 Η τιμή περιαγγειακού FAI™ γύρω από το εγγύς τμήμα του προσθίου κατιόντα ή της δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας αποτέλεσε ισχυρό προγνωστικό παράγοντα τόσο της καρδιακής θνησιμότητας όσο και της ολικής θνησιμότητας. Τιμή περιαγγειακού FAI™ ανώτερη των – 70.1HU γύρω από την εγγύς δεξιά στεφανιαία αρτηρία συσχετίστηκε με 6-9 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για θανατηφόρα καρδιακά επεισόδια και 5 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (Εικόνα 2, Γ-Δ) ανεξάρτητα από κλασσικούς παράγοντες κινδύνου (π.χ. κάπνισμα, σακχαρώδης διαβήτης), την έκταση της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης, την παρουσία αθηρωματικών πλακών με χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου και άλλες διαθέσιμες κλινικά σημαντικές πληροφορίες για τα άτομα αυτά.13 Η ανάλυση FAI™ βελτίωσε σημαντικά τη διαστρωμάτωση και την ταξινόμηση κινδύνου τόσο για την ολική όσο και την καρδιακή θνησιμότητα.13
Δεδομένης της αξίας της τεχνολογίας FAI™ στην πρόβλεψη μελλοντικών θανατηφόρων και μη καρδιακών συμβαμάτων, το προφανές ερώτημα είναι εάν ο κίνδυνος που προσδιορίζεται με αυτή τη μέθοδο μπορεί να τροποποιηθεί από θεραπείες. Μια οριστική απάντηση σε αυτό το ερώτημα μπορεί να δοθεί μόνο από μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές. Από τη μελέτη CRISP-CT13 μάθαμε ότι ο περιαγγειακός FAI™ χάνει την προγνωστική του αξία για την μακροπρόθεσμη καρδιακή θνησιμότητα σε άτομα που άρχισαν θεραπεία με ασπιρίνη ή/και στατίνες μετά από την αξονική στεφανιογραφία. Από την άλλη πλευρά, τα άτομα με αυξημένη τιμή περιαγγειακού FAI™ που δεν έλαβαν κανένα φάρμακο τροποποίησης κινδύνου μετά από αξονική στεφανιογραφία είχαν 18 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για θανατηφόρα καρδιακά επεισόδια σε σύγκριση με τα άτομα με χαμηλή τιμή περιαγγειακού FAI™. Αυτά είναι ισχυρά κλινικά δεδομένα που δημιουργούν την ανάγκη διεξαγωγής κατάλληλα σχεδιασμένων κλινικών δοκιμών για την αξιολόγηση αυτών των αποτελεσμάτων.5 Με τη χρήση των νέων τεχνολογιών βασισμένων στη τεχνητή νοημοσύνη για την ανάλυση των απεικονιστικών δεδομένων, όπως η τεχνολογία FAI™, η δυνατότητα της αξονικής στεφανιογραφίας να ανιχνεύει τον «ευάλωτο ασθενή» μπορεί να βελτιωθεί σημαντικά. Στην μελέτη CRISP-CT,13 το 80% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε αξονική στεφανιογραφία για τη διερεύνηση του θωρακικού πόνου δεν είχαν αποφρακτική στεφανιαία νόσο και σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες δεν είχαν καμία ένδειξη για αλλαγή της ιατρικής τους διαχείρισης. Εντούτοις, γνωρίζουμε ότι ~50% των καρδιακών προσβολών εμφανίζονται σε άτομα χωρίς σημαντική στένωση του αυλού, λόγω της ρήξης των μη αποφρακτικών αθηρωματικών πλακών με έντονη φλεγμονή.5 Με την χαρτογράφηση FAIΤΜ μπορεί να εντοπιστεί μια νέα κατηγορία ασθενών υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου χωρίς αποφρακτικές βλάβες στα στεφανιαία αγγεία. Αυτό θα μπορούσε ίσως να συνδυαστεί με την ανίχνευση των ανατομικών χαρακτηριστικών υψηλού κινδύνου. Η ανάλυση FAIΤΜ θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως συνοδευτικό διαγνωστικό τεστ στη δευτερογενή πρόληψη, επιτρέποντας την εξατομικευμένη χορήγηση θεραπευτικών μέσων υψηλού κόστους (όπως οι αναστολείς της PCSK9 ή το canakinumab) σε μικρό μόνο ποσοστό των ασθενών με στεφανιαία νόσο, που είναι ανεπαρκώς ανταποκρινόμενοι στην τρέχουσα σύγχρονη θεραπεία και έχουν επίμονα υψηλά επίπεδα στεφανιαίας φλεγμονής. Ένας προτεινόμενος αλγόριθμος για την εφαρμογή της τεχνολογίας FAITM στην κλινική πράξη παρουσιάζεται στην Εικόνα 3.
Ο ρόλος της φλεγμονής στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης και τη ρήξη της πλάκας που οδηγεί σε οξέα στεφανιαία σύνδρομα έχει πλέον ευρέως αναγνωριστεί. Εικόνα 3. Προτεινόμενος αλγόριθμος για την εφαρμογή της τεχνολογίας FAITM στην κλινική πράξη. Από Antoniades et al.5 : % με βάση τα δεδομένα της μελέτης CRISP-CT, ΣΝ: στεφανιαία νόσος, CCTA: αξονική στεφανιογραφία, FAI: Perivascular Fat Attenuation Index, HRP: ανατομικά χαρακτηριστικά πλάκας υψηλού κινδύνου. Επιθετική αγωγή (π.χ.στατίνες, ασπιρίνη) Καμία ενέργεια Συνήθης φαρμακευτική αγωγή Φυσιολογικό FAI / όχι HRP Επιθετική προληπτική αγωγή (anti-PSCK9, canakinumab?) Παθολογικό FAI (24%) + HRP (3%) /ή μόνο HRP (33%) Παθολογικό FAI (26%) + HRP (13%) /ή μόνο HRP (56%)* φυσιολογικό FAI / όχι HRP παθολογικό FAI ή/και HRP Ενίσχυση αγωγής, νεά CCTA σε 1 έτος Μη αποφρακτική ΣΝ (~80%) Αποφρακτική ΣΝ επιβεβαιώνεται Αγγειοπλαστική ή χ/ο αορτοστεφανιαίας παράκαμψης Αποφρακτική ΣΝ δεν επιβεβαιώνεται Αποφρακτική ΣΝ (~20%) Διαγνωστική Στεφανιογραφία Ασθενής που παραπέμπεται για CCTA και ανάλυση FAI/HRP Φυσιολογικό FAI / όχι HRP 23 ΗΕΑRT VESSELS & BRAIN Παρά την πρόοδο της ιατρικής φαρμακοθεραπείας στην πρωτογενή και τη δευτερογενή πρόληψη, ο υπολειπόμενος φλεγμονώδης κίνδυνος ούτε αναγνωρίζεται επαρκώς ούτε αντιμετωπίζεται αποτελεσματικά. Ως εκ τούτου, η ανάπτυξη μεθόδων για την ανίχνευση της αγγειακής φλεγμονής με στόχο την αναγνώριση του “ευάλωτου ασθενούς”, παραμένει μια ανεκπλήρωτη ανάγκη. Προς αυτό το σκοπό δεν μπορούν να συνεισφέρουν ούτε οι δοκιμασίες λειτουργικού ελέγχου ισχαιμίας (που βασίζονται στην παρουσία αποφρακτικών βλαβών), ούτε η χρήση βιοδεικτών πλάσματος (χαμηλή ειδικότητα για την αγγειακή φλεγμονή) ή PET/CT (υψηλό κόστος και υψηλές δόσεις ακτινοβολίας). Αντίθετα η αξονική στεφανιογραφία βασίζεται στη συλλογή ανατομικών πληροφορίων για το στεφανιαίο δίκτυο (π.χ. μη αποφρακτικές βλάβες ή υψηλού κινδύνου αθηρωματικές πλάκες) και πλέον σε συνδυασμό με τη τεχνολογία FAI™ επιτρέπεται για πρώτη φορά η συλλογή βιολογικών πληροφοριών για την αγγειακή φλεγμονή. Η προσθήκη της τεχνολογίας FAI™ στις πληροφορίες που παρέχονται από την κλασσική αξονική στεφανιογραφία έχει τις προοπτικές να αλλάξει το τοπίο στην ιατρική ακρίβειας, καθοδηγώντας την ανάπτυξη κλασικών καθώς και νέων θεραπευτικών μεθόδων για την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου.
Σύγκρουση συμφερόντων: Η τεχνολογία Fat Attenuation
Index (FAITM) είναι καταχυρωμένη και υπόκειται σε προστασία πνευματικών δικαιωμάτων (PCT/GB2015/052359 & PCT/GB2017/053262). Ο Χ.Α. είναι ιδρυτής και μέτοχος της Caristo Diagnostics Ltd.
Βιβλιογραφία